Die Apoptose - Regeln und Fehler beim Zellselbstmord

Bei vielen Krankheiten treten Fehlsteuerungen durch programmierten Zellselbstmord auf, die sich sehr schädigend auf den Organismus auswirken können.

Das geschieht, wenn ein Virus eine Zelle befallen hat und

versucht durch Umstellung der Proteinsynthese Moleküle herzu-

stellen, aus denen neue Viren entstehen.

In diesem Fall überlebt der Krankheitserreger normalerweise

nicht, aber viele Viren haben Möglichkeiten gefunden, wie sie diesen Selbstmord verhindern können. Die Möglichkeiten variieren dabei von Erreger zu Erreger.

So können beispielsweise Zellen, die vom Epstein-Barr-Virus befallen sind, animiert werden, dem apoptose-hemmenden Bcl-2 "ähnelnde Substanzen herzustellen. Durch eine Molekül-Synthese

wird dann der Beginn der zelleigenen Bcl-2-Synthese erreicht.

Viren wie das Papilloma-Virus inaktivieren dagegen das apoptose-fördernde Protein p53 oder verursachen dessen Abbau.

Eine dritte Möglichkeit ist beim Kuhpockenvirus zu beobachten,

das mit Hilfe eines Proteins die Arbeit der ICE-artigen Proteasen verhindert.

Immunsysteme haben die Aufgabe, gegen solche Angriffe mit ihren eigenen Mitteln vorzugehen. Das geschieht, indem cytoxische T-Zellen, auch T-Killerzellen genannt, vom Krankheitserreger befallene Zellen mit dem Protein Perforin 'bombadiert', das in

der Auáenmembran der Zelle Poren schafft, durch die eine Gruppe anderer Proteine, die Granzyme, in die Zelle eindringen können. Diese Granzyme lösen dann durch Aktivierung der ICE-Proteasen

den Zellselbstmord aus. Falls dies nicht möglich ist, arbeiten

die Granzyme mit Calcium-Ionen zusammen, was zur Folge hat, daß die vom Erreger befallenen Zellen nekrotisch sterben.

Nachteilig ist hierbei, daß auch gesunde Zellen Signale zum Selbstmord erhalten können, wenn T-Killerzellen versehentlich

an die ausgeprägten Fas-Liganden dieser andocken.

Apoptose spielt wahrscheinlich auch eine Rolle bei der Immunschwäche-Krankheit AIDS.

T-Lymphocyten werden von dem die Krankheit auslösenden

HIV - Virus befallen, weshalb sie und auch die cytoxischen

T-Zellen Selbstmord begehen. Das hat zur Folge, daß die

Immunität des ganzen Organismus stetig sinkt, da sogar vom HIV-Virus noch nicht befallene Zellen sterben.

Es wird angenommen, daß die Helferzellen HIV-Infizierter reaktionsbereites Fas in sich tragen, bevor sie Antigenkontakt hatten. Falls sie nun auf eine Immunzelle treffen, die einen ausgeprägten Fas-Liganden besitzt, mit dem das Fas nun reagiert, wird die Apoptose ausgelöst.

T-Zellen sind schon vorzeitig mit funktionsfähigem Fas ausgestattet und können deshalb die Apoptose selbstständig auslösen, sobald sie Antigenkontakt haben und deswegen einen

Fas-Liganden besitzen. Somit tritt der Tod vor einer Zell-

vermehrung ein und die Abwehr gegen den Krankheitserreger vermindert sich immer mehr.

Eine andere Möglichkeit wäre, daß hochreaktive von Entzündung-

fördernden T-Zellen gebildete Sauerstoffradikale die Apoptose veranlassen und sowohl die DNA als auch Zellmembranen

schädigen. Mit Molekülen, die freie Radikale binden können,

läßt sich die Apoptose einzelner T-Zellen stoppen.

Bei der Autoimmunität bindet sich der Antigenrezeptor einer Immunzelle mit einem Selbst-Antigen einer gesunden Zelle, was

zur Vernichtung aller Strukturen mit dem Antigen führt. Auch

hier ist Apoptose beteiligt. Im Normalfall ist diese autoimmune Reaktion vorbei, sobald das Antigen beseitigt ist.

Bei zwei Krankheiten dieser Gruppe, dem Lupus erythematodes und der rhumatoiden Arthritis, ist das allerdings nicht der Fall, da autoreaktive Lymphocyten überleben und die Apoptose weiterläuft. Das könnte an von ihnen produzierten Molekülen liegen, die eine Verbindung zwischen dem Fas der Zelle und dem Fas-Liganden

anderer Zellen verhindern, an der Herabsetzung der Fas-Produktion der Zellen oder der Steigerung des apoptose-hemmenden Bcl-2.

Vor Autoimmunangriffen scheinen sich solche Körperstellen zu schützen, deren Entzündungen besonders schlimm wären, wie z.B. bestimmte Zellen im Auge, im Hoden und wahrscheinlich auch im Gehirn. Das geschieht wohl durch den Selbstmord jeder Fas-tragenden T-Zelle, die sich diesen Gewebeteilen nähert.

Es wäre gut, wenn man diesen Effekt bei Organverpflanzungen

nützen könnte und damit die Möglichkeit, daß das Spenderorgan abgestoßen werden könnte, verringert.

Tumorzellen haben zwei besondere Eigenschaften : Sie vermehren sich außerordentlich schnell und sie sterben nicht ab.

Weist eine Zelle nach Mutation verschiedener Gene, die Vermeh-

rung und Überleben kontrollieren, Irreparablität auf, zerstört

sie sich meistens selbst, damit sie keine Gefahr für den Organismus ist.

Falls dies aber aus irgendwelchen Gründen nicht geschieht,

können sich in der Zelle selbst oder in deren Abkömmlingen zur Metastasierung und somit zur ungezügelten Vermehrung führende genetische Veränderungen abspielen. So können sich die Tochtergeschwülste des Primärtumors im ganzen Körper verteilen

und festsetzen.

Das geschieht durch die Ruhigstellung des Gens für das Protein p53, das aber in mehr als der Hälfte der Tumoren sowieso fehlt oder aufgrund Abnormalität nicht funktionsfähig ist. Aber außer p53 scheinen noch andere Proteine an einer Krebserkrankung beteiligt zu sein, die den Zellselbstmord regulieren.

Bei einigen Krebsarten entsteht Bcl-2 im Übermaß, bei anderen vermutet man, da Tumorzellen ihr Fas hindern, Befehle zur Apoptose weiterzugeben. Fas-Liganden, die Befehle zur Apoptose abfangen, indem T-Zellen zum Selbstmord gezwungen werden, werden von diesen Zellen gebildet.

Krebstumoren, die sich in Zellen bilden, die im gesunden Zustand schon viel Bcl-2 produzieren und deren Verlust für den Körper fatal wäre, sind besonders aggressiv und neigen zur starken Metastasierung.

Krebszellen sterben nicht, wie früher angenommen, nekrotisch, sondern apoptisch, indem das Protein p53 aktiviert wird. Falls dieses fehlt oder durch Überproduktion von Bcl-2 inaktiviert

wird, sind die Krebszellen resistent gegen Apoptose.

In Fällen von Krankheiten wie Herzinfarkt soll möglichst viel Gewebe gerettet werden, da die Zellen, die um den Gefäßverschluß liegen, durch den Entzug von Sauerstoff und Nährstoffen geschädigt, nekrotisch sterben. Weitere Zellen werden durch freie Radikale, die von Entzündungszellen freigesetzt werden, abgetötet; bei großem Kontakt nekrotisch, ansonsten apoptisch. Falls das infarktnahe Gewebe mit freien Radikalen 'überschwemmt' wird, z.B. aufgrund des Versuches, die Blutversorgung des Herzens zu normalisieren, können sowohl Nekrose als auch Apoptose eintreten.

Auch beim Gehirnschlag ist ein nekrotischer Zelltod beim Eintritt desselben zu beobachten. Weitere Zellen können dann wiederum apoptisch zugrunde gehen, wenn sie durch die nach dem Schlag eintretende Entzündung und Substanzen, die aus absterbenden Zellen austreten, geschädigt werden.

Folgeschäden dieser beiden Krankheiten müßten sich mit Stoffen, die die Produktion freier Radikale hemmen oder ICE-artige Proteasen stoppen.

Die Apoptose ist wahrscheinlich auch an Gehirn- und Nervenleiden beteiligt, wie z.B. bei der Alzheimer- und der Parkinson Krankheit. Als Ursache sieht man freie Radikale oder zu geringem Nervenwachstum und überhöhte Neurotransmitter-Konzentrationen.

Bei vielen anderen Erkrankungen kann Apoptose eine Rolle spielen, z.B. bei Osteoporose oder Knochenschwund.

Die Forschung kennt aber erst wenige Möglichkeiten zur Korrektur dieser Fehlsteuerungen. Um den Prozeß der Apoptose wirkungsvoll zu bekämpfen, muß man über den Zellselbstmord selbst allerdings erst genau verstehen.

Quellennachweis:

Spektrum der Wissenschaft 2/1997, S. (26) 30 - 35: 'Die Apoptose -Regeln und Fehler beim Zellselbstmord'  (Von Richard C. Duke, David M. Ojcius und John Ding-E Young )

Bewertet mit der Note: gut